شیمی اندوسیتیک راه جدیدی برای عبور داروهای سنگین سرطانی از غشای سلولی باز کرد, پژوهشگران دانشگاههای دوک، تگزاس و آرکانزاس روشی نوین کشف کردهاند که اثربخشی داروهای سرطانی از نوع PROTAC را تا ۲۲ برابر افزایش میدهد. این داروها به دلیل اندازه مولکولی بزرگ، پیش از این با مشکل جذب سلولی جدی روبرو بودند، اما تیم علمی با بهرهگیری از پروتئین موفق به حل این چالش شد.
بر اساس مقالهای که در ۱۷ آوریل در نشریه منتشر شده، استفاده از مسیر جذب باعث میشود PROTACها به قدرت بسیار بیشتری عمل کنند و در آزمایشهای موشی، رشد تومورها را به میزان قابلتوجهی مهار نمایند، بدون اینکه پایداری یا حلالیت دارو تحت تأثیر قرار گیرد. بازتعریف طراحی دارو با شیمی دارویی اندوسیتیک این رویکرد نوین که شیمی دارویی اندوسیتیک (CEMC) نامگذاری شده، از فرآیند طبیعی اندوسیتوز یعنی بلع مولکولها توسط سلول بهره میبرد.
برخلاف روشهای رایج که بر انتشار غیرفعال از طریق غشای سلولی تمرکز دارند، CEMC از گیرندههای سطح سلولی مانند برای انتقال فعال دارو استفاده میکند. پروتئین در سلولهای روده، پوست، ریه، چشم و برخی نواحی مغز به وفور وجود دارد. محققان معتقدند این مکانیزم میتواند طراحی دهها داروی بزرگ و پیچیده را که تا به امروز غیرقابلتحویل به نظر میرسندند، ممکن سازد.
فراتر از قانون پنج و گشودن درهای تازه در داروسازی، قانون پنج میدات میکند که ترکیبات با وزن مولکولی بالای ۵۰۰ دالتون معمولاً نمیتوانند وارد سلول شوند. PROTACها با وزنی فراتر از ۱۰۰۰ دالتون، در این مطالعه با واسطه بهراحتی داخل سلول نفوذ کردند، اثربخشی بالاتر نشان دادند و پایداری خود را حفظ نمودند. دکتر هونگ یو لی از دانشگاه تگزاس بیان میدارد این یافتن کاملاً غیرمنتظره بود.
دههها تصور میشد مولکولهای این چنینی قادر به عبور از غشای سلولی نیستند، زیرا ورود اندوسیتیک ترکیبات شیمیایی ناشناخته بود. ما با ترکیب شیمی و زیستشناسی، را به عنوان کانال ورود شناسایی و داروها را برای تعامل بهینه با آن اصلاح کردیم. آیندهای پرامید برای درمان سرطان و بیماریهای عصبی برخلاف داروهای سنتی که تنها فعالیت یک پروتئین را بازدارند، PROTAC میتواند کل پروتئین مقصد را از بین ببرد.
این ویژگی نه تنها اثربخشی را بالا میبرد، بلکه احتمال بروز مقاومت دارویی را نیز کاهش میدهد؛ از این رو کاربرد این داروها از سرطان به بیماریهایی نظیر پارکینسون گسترش یافته است. در حال حاضر هشت داروی خوراکی PROTAC در فازهای بالینی قرار دارند که یکی از آنها در فاز سه برای درمان اولیه سرطان سینه مورد ارزیابی است.
تیم پژوهشگر امیدوارند نتایج این کار، بهینهسازی طیف وسیعی از داروهای بزرگ دیگر را نیز تسریع نماید و مسیر کشف درمانهای موثرتر در آینده را هموار سازد. این تحقیق با حمایت موسسه ملی سلامت آمریکا، دانشگاههای تگزاس و دوک، و موسسات تحقیقاتی ایالتی آرکانزاس و تگزاس انجام شده است.
